Mean Girls 2 xoay quanh nhân vật Jo – một cô nữ sinh trung học xinh xắn đồng ý trở thành bạn thân với Abby chỉ vì gia đình của Abby giàu có. Jo muốn tận dụng tiền bạc của cô bạn mới để theo đuổi ước mơ của mình. Mọi chuyện trở nên phức tạp hơn khi Abby phát hiện ra tình bạn giữa cô và Jo là dối trá. Jo được những cô nàng xấu tính, chảnh chọe trong trường trung học trả tiền để làm bạn với Abby.