Supergirl phần 5 tiếp tục kể về cô gái 24 tuổi Kara Zor – El, cô chị họ của Superman. Cô nàng đã trốn thoát khỏi Krypton sau vụ nổ và trú ngụ tại trái đất dưới lốt một cô gái bình thường tên Kara Devengers. Nhưng sau đó ở tuổi 24, Kara quyết định sử dụng khả năng siêu nhiên của mình để trở thành siêu anh hùng.